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世界杯投注查询 《细胞》子刊:肥肉瓦解T细胞!华人科学家发现,效应T细胞在脂肪组织影响下氧化脂肪酸供能,会降低防癌抗
阅读:603 2020-01-10 19:10:11
杨广儒坑新闻

世界杯投注查询 《细胞》子刊:肥肉瓦解T细胞!华人科学家发现,效应T细胞在脂肪组织影响下氧化脂肪酸供能,会降低防癌抗

世界杯投注查询,癌细胞这个对手,简直是狡猾狡猾滴。中性粒细胞被忽悠、巨噬细胞被拉拢、血小板更是和癌细胞勾肩搭背。要是奇点糕是冲杀在一线的效应t细胞,估计内心早就崩溃了。

挣脱了免疫检查点的束缚,还要跟这么一堆前友军作战,猪队友实在是让人扶额啊。可是话说回来,谁说效应t细胞就是铁板一块,永远不会腐化堕落了?

这一次,免疫系统掉进的圈套,叫做肥胖。

希望之城癌症研究中心hua yu教授的团队发现,在肥胖推动的乳腺癌当中,效应t细胞会被瘦素或者pd-1影响,在转录因子stat3的驱动下发生代谢重编程,以脂肪酸氧化取代糖酵解,作为主要的能量来源。

从吃糖改成烧油,就让效应t细胞防癌抗癌的能力被显著抑制了,而且pd-1通路也可以通过这一途径限制t细胞,所以t细胞的油腻,还可能与免疫治疗的效果有重要关联!这项研究发表在《细胞·代谢》上[1]。

论文的通讯作者hua yu教授

(图片来源:希望之城癌症研究中心)

打仗嘛,打的往往就是后勤。免疫细胞的能量供应和代谢状态,同样决定着它们的杀伤力。比如在浸润肿瘤,深入敌阵之后,效应t细胞会直接和癌细胞争夺宝贵的葡萄糖,抢不到能量的一方,往往就处于下风[2]。

不过效应t细胞还是挺坚强的,并不会断了粮就投降。奇点糕曾经介绍过,在身处劣境时,效应t细胞为了夹缝求生,也可能会主动把代谢模式调整成脂肪酸供能。激活脂肪酸代谢通路,还能增强它们的杀伤力[3]。

但抗癌战场的形势,往往是千变万化的,这种脂肪酸供能的应急套路,也许并不适用于所有场合。

举个反例,在脂肪肝环境中的效应t细胞,脂肪酸供应肯定很充足吧?那按照之前研究的逻辑,它们的杀伤力应该相当强大,直接把所有癌症扼杀在萌芽状态才是。不过现实当中,脂肪肝照样是肝癌的一大危险因素。

脂肪肝的药物治疗,这几年也开始出现曙光啦

(图片来源:pixabay)

这种反差引起了hua yu教授的兴趣,因为她的团队此前发现,氧化脂肪酸供能和糖酵解一样,是癌细胞和效应t细胞都可以采用的代谢途径。

在乳腺癌的肿瘤干细胞当中,氧化脂肪酸供能不仅能加速肿瘤干细胞的增殖,还让它们具有了化疗耐药性[4]。换到效应t细胞身上,这种代谢会不会反而变成了紧箍咒呢?

为了验证这个猜想,研究团队选择了自发性的乳腺癌小鼠模型,用高脂饮食诱导的方式,营造出理想的“肥胖促癌”状态。果不其然,高脂饮食组的小鼠乳腺癌发生得明显更快,肿瘤内浸润的效应t细胞比例也显著偏低。

肥胖不仅会促使癌症加速出现,还会助推转移呢

这种现象,也和研究团队在肥胖/不肥胖患者的乳腺癌样本中,观察到的t细胞浸润比例差异相似。烧油,真的让这些抗癌战士懈怠了。

接下来就该挖一挖机制了,是什么原因让效应t细胞不吃葡萄糖,改烧油了呢?在癌细胞当中,这条供能途径是由jak/stat3信号通路调控的,研究团队自然会先探索这个方向。

敲除stat3基因之后,效应t细胞在同样环境下的活力,立马就回来了。研究团队比较了细胞在敲除基因前后的差异,发现除了氧化脂肪酸供能的水平变化,stat3还同时直接限制了效应t细胞的糖酵解。

不让吃糖,逼着烧油,这一里一外,就给效应t细胞来了个双重限制,干扰素γ等关键的抗肿瘤免疫应答信号分子表达受限,就是这种限制带来的直接影响的一部分。

研究团队继续顺藤摸瓜,发现激活stat3的“上线”之一,就是老熟人pd-1。在效应t细胞表面的pd-1/pd-l1结合之后,stat3调控的代谢重编程就会发生,这很可能就是免疫检查点限制t细胞杀伤力的途径之一。

而除了pd-1,乳腺癌肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的瘦素,同样是激活stat3紧箍咒的“唐僧”。它们结合到t细胞表面的瘦素受体,同样会让t细胞懈怠下去。瘦素,又是瘦素,最近奇点糕们可是屡屡批它了。

所以说,免疫治疗真的就像一个精巧的天平,t细胞稍微被拖点后腿,都有可能出事,还记得前段时间的“代谢检查点”吗?这些抗肿瘤战士真是够挑食的,而且还不能单纯好吃好喝供着,油腻了都不行?

而且仔细想想,这种t细胞被油腻瓦解的现象,在乳腺癌当中肯定不会少,因为肿瘤附近的脂肪组织,可能会很多……咳咳,奇点糕只是在建议大家减肥,不要胡思乱想什么c开头的英文单词啊。

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参考资料:

1.zhang c, yue c, herrmann a, et al. stat3 activation-induced fatty acid oxidation in cd8+ t effector cells is critical for obesity-promoted breast tumor growth[j]. cell metabolism, 2019.

2.chang c h, qiu j, o’sullivan d, et al. metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[j]. cell, 2015, 162(6): 1229-1241.

3.zhang y, kurupati r, liu l, et al. enhancing cd8+ t cell fatty acid catabolism within a metabolically challenging tumor microenvironment increases the efficacy of melanoma immunotherapy[j]. cancer cell, 2017, 32(3): 377-391. e9.

4.wang t, fahrmann j f, lee h, et al. jak/stat3-regulated fatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal and chemoresistance[j]. cell metabolism, 2018, 27(1): 136-150. e5.

头图来源:pixabay

本文作者 | 谭硕

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